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镰状红细胞贫血症疗法Voxelotor III期达到主要终点

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发表于 2019-7-15 06:58:45 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
作者:知行

2019年6月14日,Global Blood Therapeutics(GBT)公布其镰状红细胞贫血症(SCD)疗法Voxelotor III期临床HOPE的最新数据,与安慰剂相比,1500 mg Voxelotor组51.1%的患者血红蛋白含量提高 > 1 g/dL,达到主要终点;然而,两种剂量的Voxelotor均错失一个次要终点,即统计学意义上血管阻塞危机(VOC)发生率的改善。本文介绍了Voxelotor及其III期临床HOPE,同时简述SCD部分临床进展。

镰状红细胞贫血症(sickle cell disease,SCD)是由血红蛋白β链中的基因突变引起的终身遗传性血液疾病,会形成异常的镰状血红蛋白(HbS)。僵硬的HbS不仅会导致溶血性贫血,最终造成多器官损伤和早期死亡,还会堵塞毛细血管和小血管,SCD患者从孩童期便会受到不可预知和反复发作的严重疼痛或危机,常导致心理和身体残疾。

Voxelotor(GBT400)是GBT开发的口服、每日一次的SCD新药,通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥效用。GBT认为,Voxelotor防止红细胞发生镰状改变,可恢复正常血红蛋白功能,可改善SCD患者疾病进程。

鉴于SCD患者对新疗法的迫切需要,FDA已授予Voxelotor突破性疗法、快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病疗法认定,EMA将Voxelotor列入优先药品(PRIME)计划,EC也将Voxelotor指定为治疗SCD的孤儿药。

2019年6月14日,GBT公布Voxelotor一项重要III期临床试验HOPE的最新数据,可谓喜忧参半,达到主要终点,却错失次要终点,股价轻微下滑5%。对于这样的数据,GBT一方面按原定计划于2019H2向FDA递交Voxelotor的上市申请,另一方面将在后续72周随访研究中观察Voxelotor组和安慰剂组的VOC数据,为Voxelotor上市提供有力支持。

III期临床HOPE是一项1:1:1随机研究,274名大于12岁的SCD患者(Hb:5.9-10.8 g/dL)随机接受1500 mg(N=90)、900 mg(N=92)Voxelotor或安慰剂(N=92)治疗。

主要终点为:治疗24周后Hb含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性数据;次要终点为:治疗24周后患者Hb和溶血相对于基线的改善,以及72周时血管阻塞危机(VOC)发生率数据。

ITT(intention-to-treat)数据分析显示,治疗24周后,1500 mg、900 mg Voxelotor组Hb水平提高超过1 g/dL的患者比例分别为51.1% (p<0.001)和32.6% (p<0.001),显著高于安慰剂组的6.5%,1500 mg Voxelotor达到主要终点。

治疗24周后,1500 mg Voxelotor组患者Hb水平从基线8.6 g/dL提高到9.8 g/dL,并且展现出显著和持久的Hb水平改善,达到了部分次要终点。而其另一个次要终点,即血管阻塞危机(VOC)发生率,第24周时,1500 mg、900 mg Voxelotor组的VOC分别为2.77和2.76,仅比安慰剂组(3.19)降低一些,没有达到统计学意义的显著改善,错失这一次要终点,也是因此GBT的股价当天便下滑5%。

VOC是镰状红细胞贫血症治疗效果的一个重要指标,这样的数据可能会影响Voxelotor的正常上市。GBT的回答是,他们将对HOPE试验进行后续的跟踪研究,获取72周的VOC数据,在此期间也将准备递交Voxelotor的上市申请,且有信心使其成功上市。

HOPE临床数据是Voxelotor上市的基础,但能否成为首款获批的SCD创新疗法还有一些变数,不仅是次要终点的变数,毕竟Novartis早先就透露要在2019H1向FDA递交其SCD单抗疗法Crizanlizumab的上市申请。

Crizanlizumab是一种人源化抗p选择素单抗,p选择素是一种血管内皮细胞和血小板上的粘连分子,是造成VOC的主要驱动因素,而Crizanlizumab可与p选择素结合,进而阻碍血管内细胞间的聚集,预防VOC。基于II期临床SUSTAIN的优异数据,与安慰剂相比,可以显著降低VOC发生比率(1.63 vs 2.98,p=0.01),2019年1月FDA授予其突破性疗法认定。

此外,在SCD的研发管线中还有另外3款产品值得注意,两款基因疗法:Zynteglo/Lentiglobin和CTX001,以及一款泛选择素抑制剂Rivipansel,都已处于后期临床试验阶段。

参考来源:

1. EHA 2019 - Global Blood faces sickle cell questions;

2. Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。

原标题:研发 | 镰状红细胞贫血症疗法Voxelotor III期数据公布:达到主要终点,错失次要终点!
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